Er studierte in Freiburg Medizin (1977–1983), Psychologie (1978–1984) und Philosophie (1978–1985) und besuchte Unterrichtsveranstaltungen in Mathematik, Biologie und Germanistik.  Danach folgte die Promotion in Medizin und Philosophie, sowie das Diplom im Fach Psychologie. Von 1983 bis 1988 bildete er sich zum Facharzt für Psychiatrie weiter. 1989 Habilitation für das Fach Psychiatrie an der Universität Freiburg.

Seit 1997 ist Manfred Spitzer Ärztlicher Direktor der Psychiatrischen Universitätsklinik in Ulm. Seine Forschungsschwerpunkte betreffen psychiatrische und psychologische Fragen unter Berücksichtigung neurowissenschaftlicher Konzepte und Methoden. Insbesondere arbeitet er an der Kombination funktionell bildgebender Verfahren (multimodales Neuroimaging) zur genauen räumlichen und zeitlichen Lokalisation höherer geistiger Leistungen und deren pathologischer Veränderungen.
Im Jahr 2004 Gründung des Transferzentrums für Neurowissenschaft und Lernen (ZNL) in Ulm, das die Möglichkeit der Anwendung neurowissenschaftlicher Erkenntnisse in Kindergarten, Schule und anderen Lernorten untersucht.